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Desarrollo y evaluación pre-clínica de una vacuna oral contra SARS-CoV-2 (FMV_1_2021_1_168457) (04/2022 - a la fecha)
Desde el comienzo de la pandemia por el virus SARS-CoV-2, muchos han sido los esfuerzos por desarrollar vacunas eficaces para controlar la enfermedad, basándose en diversas plataformas previamente desarrolladas y evaluadas para otros patógenos. Dieciocho meses después, hay varias vacunas aprobadas de emergencia por agencias reguladoras internacionales. Los planes de vacunación han comenzado, y se ha acumulado ya suficiente evidencia en cuanto a su seguridad, inmunogenicidad y efectividad fundamentalmente para reducir los casos que requieren hospitalización y las muertes. La inmunización de un gran porcentaje de la población ha contribuido al control de la enfermedad. Sin embargo, a lo largo de la pandemia han surgido variantes de preocupación, con mayor transmisibilidad, capacidad de evadir al sistema inmune y/o mayor letalidad. En estos casos, las vacunas aplicadas aún brindan una alta protección frente a la enfermedad COVID-19 en sus manifestaciones severas, pero pierden potencial en lo que refiere al control de la infección y transmisión de virus, permitiendo nuevos brotes y olas que podrían comprometer nuevamente los sistemas de salud. Esto se debe en gran medida a que las vacunas actuales, administradas de forma parenteral, potencian una fuerte respuesta inmune sistémica, pero no así a nivel de mucosas, la cual es esencial para evitar la entrada y transmisión del virus. En este proyecto nos proponemos, en base a una plataforma ya desarrollada y evaluada en nuestro laboratorio, desarrollar una vacuna contra SARS-CoV-2 usando Salmonella atenuada como vector de vacunación, capaz de inducir fuertes respuestas de mucosas. La misma será extensamente evaluada en nuestro laboratorio, y se determinará su efectividad frente al desafío viral en un modelo preclínico usando instalaciones apropiadas en Canadá. Dicha vacuna podría avanzar hacia su evaluación clínica e incluso, por nuestros antecedentes, ser rápidamente aplicada en mascotas como perros, también susceptibles a infección por SARS-CoV-2.
4 horas semanales
Instituto de Higiene, Facultad de Medicina, UdelaR , Departamento de Desarrollo Biotecnológico
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:2
Doctorado:2
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
MARÍA MORENO (Responsable) , YIM, L , MÓNACO, A. , Chabalgoity, JA. , CHILIBROSTE, S , Plata, M. C , Rivera-Patron, M , E. GUTIÉRREZ
Palabras clave:
SARS-CoV-2
Salmonella
Vacuna
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Mecanismos moleculares involucrados en la efectividad antitumoral de Salmonella: estudios del rol de la inmunidad entrenada y autofagia (FCE_1_2021_1_167248) (04/2022 - a la fecha)
Existe un renovado interés en el uso de bacterias modificadas para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer, y en particular Salmonella ha demostrado un enorme potencial. Nuestro grupo trabaja desde hace mas de una década en el área y hemos demostrado en distintos modelos preclínicos de cáncer que la administración de Salmonella atenuada enlentece el crecimiento tumoral y extiende la sobrevida. Sin embargo, los efectos inducidos son siempre transitorios y salvo excepciones, no se obtiene remisión completa. Una comprensión mayor de los efectores moleculares y celulares involucrados tanto en la efectividad terapéutica de Salmonella como en la regulación negativa de dichos efectos, nos permitiría avanzar en el desarrollo de cepas mas efectivas con capacidad de generar efectos mas potentes y duraderos. Estudios recientes de nuestro grupo demostraron que la efectividad terapéutica de Salmonella depende de macrófagos y células NK que son fuertemente reclutados hacia el tumor inmediatamente después de la administración intratumoral de la bacteria. En el presente proyecto investigaremos si Salmonella induce inmunidad entrenada en dichas poblaciones celulares lo que daría fundamento mecanístico a su relevancia en la terapia. La administración intratumoral de Salmonella induce además una rápida polarización en macrófagos infiltrantes de tumor hacia un fenotipo M1 con actividad tumoral, pero luego de varios días esa polarización se pierde coincidiendo con la pérdida de actividad antitumoral. Investigaremos si la autofagia que Salmonella induce en macrófagos, explica esa pérdida de polarización M1. Evaluaremos además si una mutante de Salmonella que no induce autofagia mejora la efectividad terapéutica. En su conjunto entendemos que los resultados de este proyecto aportarán a la comprensión mecanística de la actividad de las inmunoterapias basadas en Salmonella y permitirán el desarrollo de cepas con mayor efectividad para el tratamiento del cáncer acercando estas inmunoterapias a su aplicación clínica.
8 horas semanales
Instituto de Higiene, Facultad de Medicina, UdelaR , Departamento de Desarrollo Biotecnológico
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Doctorado:1
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Chabalgoity, JA. (Responsable) , MARÍA MORENO , CHILIBROSTE, S , MÓNACO, A. , Plata, M. C , GRILLE, S , M. VOLA
Palabras clave:
Inmunoterapia
Salmonella
Autofagia
Inmunidad entrenada
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Proteoma de la interacción Salmonella-tumor como herramienta para profundizar en el efecto antimelanoma de Salmonella (FCE_3_2022_1_172209) (01/2023 - a la fecha)
En las últimas décadas, las inmunoterapias contra el cáncer basadas en microorganismos han vuelto al foco de atención, gracias a la acumulación de conocimiento que ha permitido una mayor comprensión de los aspectos biológicos que subyacen sus mecanismos de acción. En particular, cepas atenuadas de la bacteria Salmonella han sido ampliamente estudiadas, debido a su capacidad para estimular naturalmente el sistema inmune, su plasticidad genética, y su demostrada seguridad y potencial antitumoral en diferentes modelos de cáncer. Este proyecto pretende abordar a nivel proteómico la interacción entre Salmonella LVR01, una cepa atenuada de amplio uso en nuestro laboratorio, y células tumorales e inmunes del hospedador. Para esto, se estudiará primeramente la interacción entre Salmonella y las células tumorales mediante ensayos in vitro, para luego ampliar el análisis a un contexto in vivo en ratones portadores de melanoma, incorporando al estudio la participación de células inmunes. En una siguiente instancia se determinará mediante análisis bioinformático las vías que se hayan visto modificadas y se contrastará contra bibliografía la relevancia de las mismas en el contexto del cáncer. Finalmente se generarán cepas mutantes de LVR01 en las proteínas candidatas que surjan del estudio, así como modificaciones en vías metabólicas eucariotas a través del uso de drogas, de forma de confirmar la relevancia de estas vías moleculares. Esperamos que el conocimiento generado permita optimizar la inmunoterapia contra melanoma basada en el uso de Salmonella, aspirando así a trasladarla a la clínica en un futuro cercano.
5 horas semanales
Instituto de Higiene , Departamento de Desarrollo Biotecnológico
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:1
Doctorado:1
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Plata, M. C , MÓNACO, A. (Responsable) , MARÍA MORENO , Chabalgoity, JA. , YIM, L , CHILIBROSTE, S , A. Quintana
Palabras clave:
Proteómica
Melanoma
Inmunoterapia
Salmonella
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Salmonella como vector para nuevas vacunas e inmunoterapias (01/2023 - a la fecha)
Proyecto CSIC Grupos a 5 años
4 horas semanales
Instituto de Higiene , Departamento de Desarrollo Biotecnológico
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:1
Doctorado:2
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Chabalgoity, JA. , MARÍA MORENO , MÓNACO, A. , CHILIBROSTE, S , JAVIER CALVELO , Plata, M. C , A. Quintana , M. VOLA , YIM, L
Palabras clave:
Vacunas
Inmunoterapias
Cancer
Salmonella
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Desarrollo de acciones para fortalecer las metodologías de estudio en la unidad curricular de Introducción a la Biología Celular y Molecular de la carrera Doctor en Medicina (08/2024 - 12/2024 )
Proyecto de enseñanza donde se busca apoyar a estudiantes de primer año de la carrera de Doctor en Medicina en los métodos de estudio y en la organización y planificación en el estudio
10 horas semanales
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Especialización:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Enseñanza, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Plata, M. C , GONZALEZ-PERILLI, L. (Responsable)
Palabras clave:
Metodos de estudio
Medicina
Apoyo pedagógico
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Trasladando Salmonella a la clínica: evaluación de su potencial como terapia adyuvante para el tratamiento de cáncer (04/2019 - 09/2021 )
Proyecto CSIC I+D convocatoria 2018. La relevancia del cáncer como problema de salud mundial ha aumentado en el último siglo debido al control relativo de las enfermedades infecciosas, gracias a las mejoras sanitarias, a la vacunación y al uso de antibióticos. En la actualidad, el cáncer es la segunda causa de muerte en en Uruguay. Las opciones terapéuticas para su tratamiento siguen siendo escasas. Las terapias de primera línea de tratamiento se basan en cirugía, cuando es posible la exéresis del tumor, quimioterapia y radioterapia. Recientemente, se han aprobado diversas inmunoterapias para el tratamiento de algunos tumores. Sin embargo, su uso se limita a un porcentaje bajo de pacientes con determinadas características. Sumado a ello, sus elevadísimos costos dificultan su aplicación. El uso de Salmonella atenuada surge como una alternativa interesante, por ser un tratamiento no especifico y, por ende, aplicable a una gran diversidad de tumores, y bajo costo. Salmonella es capaz de inducir la muerte de células malignas, permitiendo la liberación de antígenos tumorales en un contexto inflamatorio inducido también por la propia Salmonella, resultando en el desarrollo de una respuesta celular específica contra el tumor. Recientemente hemos demostrado el potencial de Salmonella como tratamiento neoadyuvante en modelos de melanoma y linfoma. En el presente proyecto, nos proponemos evaluar el potencial terapéutico de Salmonella como tratamiento adyuvante en modelos animales de linfoma, melanoma, leucemia aguda mieloide, cáncer de mama y colon, de forma de generar antecedentes que permitan avanzar en el desarrollo de subsiguientes ensayos clínicos.
20 horas semanales
Instituto de Higiene, Facultad de Medicina, UdelaR , Departamento de Desarrollo Biotecnológico
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:2
Doctorado:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Plata, M. C , MARÍA MORENO , MÓNACO, A. , CHILIBROSTE, S , GRILLE, S , M. VOLA , Chabalgoity, JA. , YIM, L
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Inmunología /
Inmunoterapias