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Caracterización de la relación dosis-exposición-respuesta en el tratamiento con ibuprofeno para el cierre ductal en pretérminos mediante modelos farmacométricos (03/2023 - a la fecha)
El ductus arterioso es una estructura vascular necesaria para la supervivencia fetal. El fallo en el cierre
(DAP) después del nacimiento es común en los recién nacidos prematuros, especialmente en aquellos con
comorbilidades, aumentando la morbimortalidad. Esto provoca una derivación de sangre desde la aorta a la
arteria pulmonar causando edema pulmonar y una disminución del flujo sistémico. El tratamiento farmacológico del DAP es eficaz y más seguro respecto a tratamientos alternativos. La FDA aprueba el uso por vía intravenosa de
ndometacina o Ibuprofeno con este fin. La administración de Ibuprofeno está asociada a una menor incidencia de efectos adversos, siendo una opción más económica.
En algunos países, como Uruguay, se justifica el uso de formulaciones orales conteniendo IBF debido a la falta de disponibilidad de una formulación intravenosa. Sin embargo, no existe un protocolo estandarizado para la dosificación de esta preparación, ni tampoco una rutina de monitoreo terapéutico. Un estudio no publicado realizado en el Centro Hospitalario Pereira Rossell (CHPR) demostró que la eficacia alcanzada para el tratamiento del DAP con Indometacina fue del 76%, mientras con Ibuprofeno del 47%, cuando mundialmente se ha reportado que la eficacia de ambos tratamientos farmacológicos es similar.
Mayor cantidad de estudios son necesarios para maximizar la probabilidad de éxito de la terapia, aunque deben considerarse aspectos éticos inherentes a la población en estudio. Un enfoque farmacométrico permite, mediante modelos computaciones, la caracterización de la respuesta farmacocinética y farmacodinámica, a partir de datos escasos.
Se plantea un estudio clínico observacional en neonatos prematuros con DAP del CHPR, donde se evaluará cuantitativamente a partir de muestras sanguíneas si el tratamiento implementado produce niveles de Ibuprofeno eficaces y seguros, a la vez que se desarrollen herramientas para su optimización individual. Se evaluará la respuesta clínica y ecocardiográfica, con el fin de caracterizar la relación dosis-exposición-respuesta.
5 horas semanales
Departamento de Ciencias Farmacéuticas - Facultad de Química, Udelar , Área de Biofarmacia y Terapéutica
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:2
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
MARIANELA LORIER , juan gesuele , IBARRA M , VÁZQUEZ M , C. MALDONADO , SILVERA F , PÉREZ-PARADA A.
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Diseño, caracterización y evaluación clínica en ovinos de un nuevo medicamento antihelmíntico basado en nanocristales de valero-fenbendazol (05/2025 - a la fecha)
Código: FMV_3_2024_1_180909 Las infecciones provocadas por nematodos gastrointestinales en pequeños rumiantes causan pérdidas económicas sustanciales en el sector productivo debido a su alta prevalencia y su impacto en el estatus sanitario del hospedero. Particularmente en países como Uruguay, donde la producción ovina es protagonista de la estructura exportadora —durante 2023 se exportaron en el rubro 220 millones de dólares—, este tipo de parasitosis genera anualmente pérdidas económicas millonarias asociadas a la disminución de la productividad y a los costos que implican las medidas para su control. Sumado a este desafío, el uso extensivo e inadecuado de los antihelmínticos ha dado lugar a un importante fenómeno de resistencia mundial que determina la necesidad de disponer de nuevos fármacos para combatir estas infecciones. Este proyecto buscará contribuir a la mitigación de esta problemática a través del desarrollo de un nuevo medicamento antihelmíntico de uso veterinario para administrar en ovinos. En este sentido, se plantean el diseño, la caracterización fisicoquímica y farmacotécnica, y la evaluación clínica en ovinos de una formulación farmacéutica innovadora basada en nanocristales de valero-fenbendazol, nueva molécula patentada por el grupo de investigación con probada actividad antihelmíntica in vitro contra Haemonchus contortus —nematodo de interés productivo—. El diseño farmacéutico se realizará guiado a través del desarrollo de un modelo computacional PBPK y se estudiarán la farmacocinética y eficacia de la formulación más prometedora. Los estudios de eficacia incluirán una etapa en ovinos infectados naturalmente con nematodos gastrointestinales para estimar la mejor dosis a utilizar. En caso de comprobarse la eficacia clínica del nuevo producto desarrollado, se espera poder aportar una herramienta que colabore en atenuar la grave problemática en salud animal descrita y las pérdidas económicas generadas por las helmintiasis en especies productivas, a través de una solución con impacto en la cadena productiva farmacéutica veterinaria.
5 horas semanales
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:1
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
Rodríguez ML (Responsable) , MELIAN E. (Responsable) , MUNGUÍA B. , MANTA, E. , Nieves M. , FACCIO, R. , RAMOS, J. C. , COLOBBIO, M. , Palma S , Camacho N , Rossetti A , Formica ML , Alvarez LI , Ceballos L , MARIANELA LORIER , IBARRA M , Rega P
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Optimización de la adherencia al tratamiento en pacientes con trasplante renal mediante estrategias de economía conductual y técnicas de nudge (04/2025 - a la fecha)
Código: 22520240100656UD El trasplante renal (TR) es el mejor tratamiento para pacientes con enfermedad renal crónica avanzada debido a su superior calidad de vida, mayores tasas de supervivencia y rentabilidad en comparación con la diálisis. Uruguay cuenta con un sólido sistema nacional de donación y trasplante financiado por el Fondo Nacional de Recursos que realiza aproximadamente 150 trasplantes renales anuales, posicionando al país entre los líderes de América Latina en TR por millón de habitantes. A pesar de estas ventajas, Uruguay ha experimentado un estancamiento en las tasas promedio de supervivencia de los injertos; solo el 50% de los trasplantes permanecen funcionales después de 10 años, una cifra que aunque comparable con los estándares globales se considera generalmente insatisfactoria. La causa principal del fracaso de los injertos es el rechazo del trasplante que generalmente se origina por una inmunosupresión inadecuada vinculada a una baja adherencia a los medicamentos o no concurrencia a controles. Esta propuesta tiene como objetivo mejorar las tasas de adherencia entre los pacientes pre y post-TR monitoreados en el Centro de Nefrología del Hospital de Clínicas (N estimado=700) mediante la implementación de una intervención de nudge personalizada basada en principios de economía comportamental (default, salience, retroalimentación, mensajero, normas, compromiso, etc.) ajustada a las necesidades específicas del hospital y administrada gradual y selectivamente basándonos en el monitoreo de riesgo centrado en el paciente. Para evaluar la eficacia de la intervención se utilizará un diseño retroprospectivo que comparará los resultados clínicos e indicadores de adherencia antes y después de la implementación de los nudges entre un grupo de estudio de pacientes actuales (2025-2026) y un grupo control de cohortes históricas (2010-2024). Este proyecto introduce una aplicación novedosa basada en economía comportamental para mejorar la adherencia al tratamiento renal específico que podría servir como modelo para iniciativas similares en trasplantes no renales y contextos de atención médica.
5 horas semanales
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
SEIJA M (Responsable) , Brunet, N. (Responsable) , Scotti,F. , Tórtora G , Duran Arocena C , C. MALDONADO , IBARRA M
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Centro Interdisciplinario de Desarrollo Farmacoterapéutico para el Uso Racional de Medicamentos (CEIDEF) (01/2026 - a la fecha)
El Centro Interdisciplinario de Desarrollo Farmacoterapéutico para el Uso Racional de Medicamentos (CEIDEF), financiado por el Espacio Interdisciplinario (llamado 2025) abordará desafíos del sistema sanitario uruguayo mediante la integración de investigación, enseñanza y extensión. Focalizándose en el Hospital de Clínicas y el Centro Hospitalario Pereira Rossell, el Centro implementará estrategias para optimizar tratamientos farmacológicos, fortalecer la farmacovigilancia y mejorar la eficiencia en el uso de medicamentos. La propuesta responde a necesidades críticas: optimizar las respuestas a medicamentos, reducir reacciones adversas, promover prescripción racional, estandarizar procesos terapéuticos y formar profesionales con visión interdisciplinaria. El CEIDEF se organizará en cuatro plataformas operativas (Farmacia Clínica, Centro Bioanalítico, Servicios Informáticos y Análisis de Datos) ejecutando programas estratégicos: individualización de tratamientos, farmacovigilancia, seguimiento farmacoterapéutico, farmacoeconomía, estandarización de procesos y comunicación sobre medicamentos. La integración de disciplinas complementarias permitirá implementar estrategias de farmacia clínica basadas en evidencia, recolección sistemática de indicadores críticos, farmacovigilancia, desarrollo de plataformas digitales innovadoras para apoyo a la prescripción, validación y dosificación personalizada. Este enfoque busca acortar la brecha entre estado del arte y práctica clínica, beneficiando a pacientes y contribuyendo a mejorar la eficiencia de los prestadores de salud. El CEIDEF transformará prácticas educativas mediante programas interdisciplinarios, consolidará procesos estandarizados para uso seguro de medicamentos y generará evidencia local para políticas sanitarias, aspirando a ser referente nacional en uso racional de medicamentos.
20 horas semanales
Coordinador o Responsable
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Doctorado:4
Financiación:
Espacio Interdisciplinario, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
IBARRA M (Responsable) , Cora, M. (Responsable) , C. MALDONADO , Noelia Speranza Mourine , Alvarez-Castro, I , MARIANELA LORIER , ANNA BARINDELLI , Maria Valeria Quintero , Laura González Silveira , Yessica Imbriago , UMPIERREZ M , Inthamoussu M. , Oricchio F , Baptista A. , Rega P , Juan Pablo Barboza , SILVARIÑO R , Ormaechea, G , Boggia J. o Boggia J.G. , GRILLE, S , A ALEMAN / Riganti AA , MUNGUÍA B. , OCHOA ANDRADE, A.T. , Ana Vidarte , Natalia Medero , MEDINA J, Medina Presentado J , CABRERA S. , Manzanares W. , Vazquez MC, Vazquez C , BRAGA PATRICIA , STEVENAZZI M , Baz M , IGNACIO ARAMENDI , Iturralde A. , CUELLO M , TORT, J F , DELLOCA N , RUGGIA, R. , juan gesuele , Telechea H , s. viroga , FLAVIA SERRA , Raquel Sosa , LIBERTAD TANSINI , Silvana Pidre , Guevara N , Fabbiani S. , Marianela Chavarría-Rojas , Irene Wood , Eiraldi R , Garafoni.F , Martin Rebella , López M , Gaston Burghi , Bernardi De Vecchi N , RIVA E; E RIVA , Silvera, Gabriela , SEIJA M , Croci, A , Q.F. DEMINCO ANA , Irisarri M , Virginia Rodríguez , Schaiquevich P , Real JP , Almodovar-Rivera I
Palabras clave:
Uso Racional de Medicamentos
Dosificación de precisión
Farmacovigilancia
Farmacia Clínica
Seguimiento farmacoterapéutico
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Estatus Nutricional de Tiamina y Farmaconutrición Parenteral con Tiamina en Pacientes Críticos con Sepsis (03/2023 - a la fecha)
La tiamina es una vitamina hidrosoluble que cumple un rol clave en el metabolismo hidrocarbonado, actuando como cofactor enzimático de enzimas del ciclo de las pentosas, glicolisis y ciclo de Krebs. En los estados de disfunción orgánica múltiple como la sepsis, y en el postoperatorio de cirugía cardíaca ha sido descrita la deficiencia de tiamina o al menos la existencia de bajos niveles séricos de dicha vitamina. En tal sentido, la deficiencia de tiamina ha sido asociada a malos resultados de la enfermedad crítica; sin embargo, estos hallazgos no han sido constantes por lo que nuevas investigaciones son necesarias. La farmaconutrición parenteral con tiamina es una estrategia terapéutica atractiva que necesita más y mejor evidencia. Por tal motivo, este grupo propone un programa de investigación cuyo objetivo es evaluar del estatus nutricional de tiamina en una población de uruguayos sanos y en pacientes críticos con sepsis, explorando aspectos de la farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de dos dosis diferentes de tiamina en la sepsis, con un posterior análisis de la farmaconutrición parenteral con tiamina sobre la persistencia de la disfunción orgánica múltiple.
2 horas semanales
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:1
Equipo:
Manzanares W. , C. MALDONADO , NOVOA J , IBARRA M
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Evaluación farmacoterapéutica del tratamiento antituberculoso actual con rifampicina e isoniazida en pacientes críticos y moderados (12/2020 - 04/2024 )
La tuberculosis (TB), enfermedad infectocontagiosa causada por Mycobacterium tuberculosis, representa una problemática global siendo la primera causa de muerte a nivel mundial debido a un único agente infeccioso. En Uruguay, su incidencia viene en aumento, emergiendo en el siglo XXI como un problema de relevancia entre las enfermedades respiratorias infecciosas. El tratamiento farmacológico es uno de los aspectos claves vinculados a su control, y si bien en la población de pacientes con TB sensible donde se logra instaurar adecuadamente el porcentaje de curación es muy alto, presenta características de duración, interacciones farmacológicas y aparición de reacciones adversas que impactan sobre la adherencia de los pacientes. Para la cohorte de 2018 en Uruguay se reporta tratamiento exitoso en el 74% de los pacientes, siendo 85% la meta mundial según la OMS.
Isoniazida y rifampicina son dos pilares en el tratamiento de la TB. Su alta variabilidad farmacocinética inter e intraindividual, en conjunto con la probabilidad de generar reacciones adversas, las diferentes formas farmacéuticas disponibles y los largos períodos de tratamiento, hacen que la evaluación individual del tratamiento mediante la medición de concentraciones en sangre en un contexto de seguimiento farmacoterapéutico aparezca como una herramienta muy importante para aumentar la probabilidad de éxito. Esto es particularmente importante para pacientes críticos y pacientes con comorbilidades como infección por VIH, la cual tiene una alta correlación con la TB. La mortalidad de pacientes críticos con TB es aproximadamente 50%, muy superior a la mortalidad observada en la población crítica sin TB (18%). Los esquemas terapéuticos utilizados en estos pacientes son los mismos que para la población no crítica, a pesar de los cambios fisiopatológicos que pueden presentar y la necesidad de aplicar vías de administración no convencionales. Las muy escasas publicaciones científicas existentes indican que la utilización de estrategias convencionales en estos pacientes no es óptima, generando exposición subterapéutica.
Se plantea entonces la realización de un estudio clínico observacional en pacientes con TB internados en el Hospital Español donde se evaluará si el tratamiento antituberculoso actual implementado en pacientes críticos y moderados produce niveles sanguíneos de rifampicina e isoniazida efectivos y seguros, a la vez que se desarrollen herramientas para su optimización a nivel individual. Se centra en el monitoreo de concentraciones sanguíneas de ambos fármacos apoyado por modelos computacionales y seguimiento farmacoterapéutico multidisciplinario. Se espera que esta propuesta de medicina traslacional tenga impacto en el éxito terapéutico y evolución clínica de los pacientes incluidos en el estudio, y que marque el inicio de una plataforma multidisciplinar que de apoyo al combate contra la TB en nuestro país a través de herramientas novedosas.
Proyecto financiado por CSIC, llamado Proyectos I+D 2020. A financiar a partir de 4/2021
10 horas semanales
CEBIOBE (UdelaR) - Unidad de Medicina Intensiva Hospital Español (ASSE)
Investigación
Coordinador o Responsable
Concluido
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Doctorado:2
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
IBARRA M (Responsable) , Maria Buroni (Responsable) , Hurtado J , Contrera M , TORT, J F , DELLOCA N , MARIANELA LORIER , Yessica Imbriago , C. MALDONADO , Alejandra Schiavo
Palabras clave:
Rifampicina
Isoniazida
Tuberculosis
Medicina de precisión
Farmacometría
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Desarrollo de Modelos predictivos para apoyar el seguimiento farmacoterapéutico en trasplante renal (12/2022 - 04/2024 )
El presente plan de trabajo apunta concretamente al desarrollo de modelos computacionales para apoyar la toma de decisiones farmacoterapéuticas asociadas al trasplante renal. Especial énfasis se pondrá en la elaboración de modelos mecanísticos farmacocinéticos ? farmacodinámicos para el fármaco tacrolimus (FK), ya que estos modelos integren diversa información y permitan optimizar el ajuste posológico con las características de cada paciente y del órgano trasplantado. Asimismo, se apuesta a desarrollar modelos de progresión de enfermedad que predigan evolución del paciente y que apoyen la toma de decisiones por parte del cuerpo médico. Estos objetivos se enmarcan en los conceptos de precision medicine [1] y precision dosing [2].
Atendiendo estos objetivos, el trabajo contribuirá al conocimiento científico y al sistema de salud de nuestro país, debido a las características innovadoras de las herramientas a utilizar, y a la óptima utilización de la información disponible.
Financiado por CSIC - Proyectos I+D 2020, a partir de 4/2021
5 horas semanales
Hospital de Clínicas, UdelaR , Unidad de Monitoreo de Medicamentos - Centro de Nefrología
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Doctorado:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
C. MALDONADO (Responsable) , NOBOA O (Responsable) , IBARRA M , UMPIERREZ M , VÁZQUEZ M , Guevara N
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Caracterización preclínica por imágenes multimodales funcionales y cultivos celulares de un agente de diagnóstico PET en procesos de astrocitosis en Enfermedad de Alzheimer (03/2021 - 12/2023 )
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo del sistema nervioso central, que se caracteriza neuropatológicamente por la presencia de numerosas placas de amiloide y ovillos neurofibrilares.
Recientemente se comprobó que la EA presenta un importante componente neuroinflamatorio, en el que se ven comprometidas también las células gliales, en particular los astrocitos. Estos responden al daño celular mediante un proceso de reactividad, que se observa tempranamente. A medida que la patología avanza, numerosos astrocitos reactivos se disponen alrededor de las placas amiloide y los ovillos neurofibrilares.
El diagnóstico temprano de las enfermedades neurodegenerativas representa un problema para la clínica médica debido a la compleja manifestación sintomática y a la falta de biomarcadores específicos. La imagenología molecular por Tomografía por Emisión de Positrones permite obtener información cuantitativa in vivo de diversos procesos biológicos y/o patológicos, así como el diagnóstico de numerosas patologías, entre ellas las enfermedades neurodegenerativas. El radiofármaco de referencia empleado es el [11C]Deuterodeprenil, un inhibidor irreversible de la MAO-B, que presenta ciertas limitaciones. Siendo la Sulforrodamina 101 un marcador de astroglia, nuestro grupo efectuó su marcación a partir de un derivado ([18F]2B-SRF101) y una primera evaluación a nivel preclínico.
En base a los resultados promisorios obtenidos, consideramos necesario completar la caracterización
preclínica para dilucidar el rol potencial del radiofármaco como agente para la detección de la respuesta astrocitaria. En este trabajo planteamos estudios para dilucidar la especificidad celular del radiotrazador en el SNC, establecer los parámetros de su farmacocinética y el aporte de la imagenología multimodal (PET y resonancia funcional) en el seguimiento de procesos de neurodegeneración en EA, a través de una nueva mirada: el rol de los astrocitos en el proceso.
Esto nos habilitaría a avanzar hacia una etapa clínica de fase I en humanos para realizar la caracterización del agente en voluntarios sanos y pacientes.
4 horas semanales
Investigación
Integrante del Equipo
Concluido
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
KREIMERMAN I. , SAVIO, E. , F ARREDONDO , REYES VEIGA, A L , IBARRA M , PAOLINO A , DAPUETO, R. , PORCAL, W.
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Desarrollo de biofármacos basados en aptámeros (12/2020 - 12/2022 )
Desarrollo de biofármacos basados en aptámeros contra HER2 para diagnóstico y terapia en cáncer. Proyecto financiado por el premio L´ORÉAL-UNESCO por las Mujeres en la Ciencia 2020, edición jóvenes talentos (ganadora Dra Victoria Calzada, responsable del proyecto). A ejecutarse 2021-2023.
2 horas semanales
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) - UDELAR
Desarrollo
Integrante del Equipo
Concluido
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Doctorado:1
Equipo:
VICTORIA CALZADA (Responsable) , MARÍA MORENO , Fernández M , Castelli R , IBARRA M , De Castro M , P. CABRAL , CERECETTO, H.
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Grupo Interdisciplinario para el desarrollo de la dosificación de precisión (01/2022 - 12/2022 )
La farmacometría es una especialidad integradora, basada en el desarrollo y aplicación de modelos matemáticos y estadísticos con fuerte componente de análisis computacional, para caracterizar, entender y predecir procesos bioquímicos, fisiológicos y patológicos involucrados en la interacción medicamento-organismo y la progresión de la enfermedad. Su aplicación ha demostrado un importante impacto informando decisiones asociadas al desarrollo y regulación de medicamentos impulsando el paradigma ?Model Informed Drug Development?, que apunta al desarrollo de medicamentos y tratamientos eficaces y seguros en la población objetivo optimizando costos económicos y éticos vinculados a la investigación clínica. En el ámbito asistencial, la dosificación de precisión informada por modelos se está consolidando como un componente clave en la medicina de precisión, permitiendo la integración de información de diversa naturaleza en plataformas de datos y servicios para informar la toma de decisiones en la clínica. Se busca individualizar dosis maximizando las probabilidades de eficacia y seguridad en cada paciente de acuerdo con sus características y factores del tratamiento. En América Latina, sin embargo, la farmacometría es prácticamente inexistente. La complejidad del campo hace que su aplicación demande una importante inversión en generación de recursos humanos especializados y una fuerte integración fuerte entre disciplinas y sectores involucrados. El Grupo Interdisciplinario para el desarrollo de la dosificación de precisión plantea combinar las capacidades existentes en Uruguay para consolidar un marco de trabajo basado en aportes interdisciplinarios que caracterice desafíos y oportunidades para la implementación del paradigma ?toma de decisiones informadas con modelos? en el ámbito asistencial humano y veterinario.
10 horas semanales
Otra
Coordinador o Responsable
Concluido
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:3
Doctorado:1
Financiación:
Espacio Interdisciplinario, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
IBARRA M (Responsable) , GONZALEZ L (Responsable) , C. MALDONADO , VÁZQUEZ M , NOBOA O , CABRERA S , Baptista A , Imbriago Y , Lorier M , SUAREZ G , ALVARIZA S , ORMAECHEA G
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Calidad biofarmacéutica de medicamentos similares conteniendo omeprazol evaluada mediante un enfoque In Vitro-In Silico-In Vivo (03/2019 - 03/2022 )
El mercado farmacéutico uruguayo está conformado casi totalmente por medicamentos similares: productos formulados en base a un medicamento original, conteniendo el mismo principio activo, en la misma forma farmacéutica y bajo la misma dosis, pero difiriendo en composición de excipientes, proceso y tecnología de elaboración. Mientras el perfil de eficacia y seguridad del medicamento original es extensamente estudiado mediante ensayos pre-clínicos y clínicos, los medicamentos similares sólo son evaluados in vitro en cuanto a su calidad farmacéutica (dosis declarada, estabilidad, impurezas, etc), siendo su calidad biofarmacéutica (rendimiento in vivo) desconocida. Esto genera problemas en la práctica clínica, donde frecuentemente se perciben fallas terapéuticas (ineficacia/toxicidad) al intercambiar medicamentos similares dentro de un tratamiento. Asimismo, existe una importante heterogeneidad entre precios, factor fundamental en la obtención de medicamentos por parte de prestadores de salud. En este contexto, las comisiones técnicas poseen escasa evidencia para diferenciar marcas comerciales y adquieren productos según su precio, provocando que pacientes tengan que modificar su tratamiento al aparecer una marca comercial más económica.
Las agencias regulatorias de referencia han abordado esta problemática desde hace décadas mediante ensayos clínicos de bioequivalencia, sin embargo su aplicación en Uruguay ha encontrado numerosas dificultades. El presente proyecto pretende investigar alternativas menos costosas para evaluar la calidad
biofarmacéutica de medicamentos similares comercializados en Uruguay, aplicando ensayos in vitro e in silico para monitorear los productos disponibles y detectar potenciales medicamentos con rendimiento significativamente diferente sobre los cuales se debería realizar la comparación in vivo. La selección de
omeprazol obedece a su extenso uso, el número de marcas comerciales disponibles y la cantidad de reacciones adversas reportadas dentro del Hospital Policial en los últimos 5 años. Los resultados y conclusiones obtenidas podrán ser utilizados por la industria farmacéutica para racionalizar el desarrollo de medicamentos para mejorar la calidad biofarmacéutica de los productos nacionales.
20 horas semanales
Facultad de Química - Universidad de la República , Centro de Evaluación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos
Investigación
Coordinador o Responsable
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:3
Doctorado:2
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
IBARRA M (Responsable) , FAGIOLINO P, , VÁZQUEZ M , MARIANELA LORIER , Trocóniz IF , Guevara N , C. MALDONADO , Yessica Imbriago , Alejandra Schiavo , Nicolas Gonzalez , Goyret A.
Palabras clave:
Farmacometría
Bioequivalencia
omeprazol
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Farmacometría - Bioequivalencia
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Desarrollo de Sistemas Gastro-Retentivos de Liberación de Fármacos (11/2017 - 03/2020 )
Para algunos medicamentos que se destinan a la vía oral se observa la presencia de zonas del tracto digestivo donde la absorción del ingrediente activo se dificulta, ya sea por razones fisicoquímicas o por razones bioquímicas, limitándose así su permeación a través del epitelio intestinal. En particular, los fármacos con función ácido carboxílico sufren importante ionización a los pHs intestinales dificultando su absorción. Esta es la causa por la que muchos medicamentos que contienen este tipo de sustancias no logren una biodisponibilidad completa cuando se administran por vía oral. Objetivos generales y específicos: Activar un proceso de generación de medicamentos innovadores en el campo de los fármacos de síntesis, que puedan efectivamente implementarse en la clínica humana con el objetivo de mejorar la eficacia y/o seguridad de los tratamientos farmacológicos. Expandir los beneficios de la alianza estratégica que se propone en este Proyecto a todo el Sector Productivo Farmacéutico. Contribuir a la formación de investigadores y profesionales imbuidos de este espíritu innovador, a los efectos de agregar valor, intelectual y sanitario, a los medicamentos innovadores de fabricación nacional. Desarrollar un producto de liberación prolongada de Furosemide sobre la base de un sistema gastro-retentivo con el fin de aumentar su biodisponibilidad oral. Fabricar a escala industrial un medicamento de liberación prolongada de Furosemide, que presentaría la mayor eficacia diurética con el menor riesgo para el paciente. La metodología para elaborar el sistema gastro-retentivo más apropiado al caso deberá conciliar un ingreso de Furosemide que supere la concentración mínima eficaz, con una entrega prolongada que mantenga tales concentraciones efectivas durante un cierto tiempo. Un diseño que contemple una dosis de ataque y una dosis de mantenimiento en la misma forma farmacéutica parecería las más apropiada a los efectos de satisfacer nuestro objetivo. Una vez desarrolladas diferentes formulaciones, se elegirá aquel producto que logre simular la mejor relación efecto – concentración. Esta formulación será la que continuará luego el escalado hasta la producción industrial, alcanzándose así el producto sobre el que se llevarán a cabo el correspondiente estudio de biodisponibilidad relativa respecto al producto de liberación inmediata líder del mercado farmacéutico internacional: Lasix ®. En la primera fase se obtendrá la formulación prototipo, la cual será llevada a cabo en el Instituto Polo Tecnológico de Pando (Facultad de Química), en el Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional de Córdoba (Argentina), y en el Centro de Evaluación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos (CEBIOBE) de la Universidad de la República. En la segunda fase, la formulación prototipo continuará el proceso de escalado a nivel industrial en el Laboratorio DORREGO. El producto final (Test), será sometido a un estudio de bioequivalencia contra la Referencia
2 horas semanales
Centro de Evaluación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos
Desarrollo
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:2
Doctorado:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
FAGIOLINO P (Responsable) , Marta VÁZQUEZ MESA , GONZÁLEZ B , A GOYRET , BARINDELLI A , PALMA S , ALLEMANDI D , MALANGA A , RODRÍGUEZ ML
Palabras clave:
Furosemide
Formas farmacéuticas de liberación modificada
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Farmacocinética y Biofarmacia
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Nuevos antihelmínticos en desarrollo: síntesis a escala y obtención de un sistema de liberación innovador para su evaluación en salud animal (11/2017 - 03/2020 )
El desarrollo de resistencia a antihelmínticos a nivel agropecuario representa un problema mayor para el sistema productivo nacional, por lo cual, disponer de nuevos fármacos y nuevos mecanismos de acción, resultaría de gran aporte al sector. Se ha venido trabajando en un programa interdisciplinario de búsqueda de nuevos antihelmínticos, y como resultado de etapas básicas de desarrollo se cuenta con una serie de nuevos compuestos híbridos valerolactama-bencimidazólicos patentados. Los bencimidazoles (Bz) antihelmínticos, son la serie más ampliamente usada (en salud animal como humana). Su mecanismo deacción (y resistencia), relacionado con la inhibición de la polimerización de tubulinas, ha sido ampliamente estudiado. En salud humana, además, se retomó interés por BZ, dado su potencial uso como anticancerígenos.
Los BZ, como los nuevos híbridos bencimidazólicos, presentan baja hidrosolubulidad. En este sentido, aplicar tecnología farmacéutica innovadora para mejorar su perfil de liberación, es una estrategia de interés tanto para la reformulación de activos (Bz), como para los nuevos híbridos, procurando mejorar su biodisponibilidad y eficacia. Esto resulta de interés para la industria farmacéutica generando beneficios clínicos y económicos, así como para el sector agropecuario, que padece las pérdidas ocasionadas por helmintiasis en especies productivas.
Continuando con etapas de desarrollo y aprovechando la metodología lograda en etapas básicas, se sintetizará a escala uno de tales nuevos compuestos híbridos bencimidazólicos (VAL-FBZ), para ser formulado en sistemas innovadores de liberación (dispersiones sólidas, nanocristales), buscando lograr máxima biodisponibilidad. Finalmente, se estudiará su potencial uso en helmintiasis de especies productivas,
usando el modelo de infección artificial en ovinos con H. contortus, recientemente instalado y validado.
Para este propósito se usará fenbendazol (FBZ) como molécula modelo de BZ, por las cantidades requeridas para realizar el proceso de formulación y selección de la de mejor performance, así como por el interés de reformular un activo comercializado con baja biodisponibilidad.
5 horas semanales
Facultad de Química
Desarrollo
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Maestría/Magister:1
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
FAGIOLINO P , Marta VÁZQUEZ MESA , PALMA S , DOMÍNGUEZ L (Responsable) , MANTA E (Responsable) , MUNGUÍA B , SALDAÑA J , MINTEGUIAGA M , FACCIO R , RAMOS J , TOMASINA R , MELIÁN E , TEIXEIRA R , SILVEIRA M , ALONZO P
Palabras clave:
nuevos híbridos antihelmínticos
nanotecnología aplicada
Haemonchus contortus
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Química Farmacéutica, Tecnología Farmacéutica
-
Estudio farmacocinético y farmacogenético de metadona en humanos (01/2016 - 03/2018 )
En nuestro país, se desalienta el uso de opioides debido al riesgo de generar tolerancia y
dependencia con el uso crónico de estos fármacos. Sin embargo, dentro de los analgésicos opioides,
la metadona se destaca por sus múltiples mecanismos de acción, que no sólo permiten ampliar su
indicación a pacientes con dolor neuropático, si no que atenúan el desarrollo de tolerancia y
dependencia. Además, al presentar una larga semivida de eliminación, el síndrome de abstinencia es
mucho menos intenso del que se observa durante el tratamiento con otro opioides. Asimismo, el
desconocimiento respecto a la farmacocinética de la metadona constituye una barrera para lograr
el ajuste adecuado del tratamiento y para la obtención de resultados satisfactorios. Objetivos
generales - Desmitificar a la metadona como analgésico opioide y jerarquizar su uso dado sus
múltiples beneficios respecto a otros analgésicos de este tipo, mediante un estudio farmacocinético
y farmacogenético. - Recomendar un régimen de comidas de manera de prolongar la permanencia
de los enantiómeros de metadona en el organismo, potenciando su eficacia. - Adecuar el
tratamiento con metadona a la genética del paciente. - Contribuir a la formación de dos estudiantes
de posgrado que forman parte del equipo de investigación. Objetivos específicos - Evidenciar la
recirculación plasma - tracto gastrointestinal ? plasma de la metadona, mediante la medición de
concentraciones plasmáticas y salivales del fármaco. - Evaluar el grado de importancia relativo de
las isoenzimas CYP3A4, CYB2D6, CYP2B6 y CYP2C19 en la metabolización de la metadona,
mediante la medición de concentraciones plasmáticas y salivales del metabolito EDDP. - Estudiar la
posibilidad de evadir la metabolización de la metadona por las isoenzimas localizadas
mayoritariamente en el hígado (CYB2D6, CYP2B6 y CYP2C19), al favorecer la recirculación del
fármaco a través de la ingesta de comidas.
2 horas semanales
Facultad de Química, UDELAR , Área de Biofarmacia y Terapéutica
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:2
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
FAGIOLINO P , MALDONADO C , Marta VÁZQUEZ MESA (Responsable) , GUEVARA N , LORIER M
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Vigilancia de la equivalencia farmacéutica in vitro de formulaciones orales conteniendo losartán, enalapril y carvedilol comercializadas en el mercado uruguayo (01/2016 - 01/2018 )
El Centro de la Evaluación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos (CEBIOBE) de la Universidad de la República, tiene como misión la generación de conocimientos para elevar los estándares sanitarios del país y promover la innovación terapéutica con medicamentos seguros y eficaces. En este marco, es de gran interés reunir información respecto al rendimiento de los medicamentos similares comercializados en la plaza uruguaya.
Si bien los medicamentos similares que se comercializan deben cumplir con las especificaciones de disolución descriptas en farmacopeas oficiales, éstas no abarcan las diferentes condiciones de fluidos del tracto gastrointestinal. La realización de ensayos de disolución in vitro en condiciones que simulen la disolución de las formas farmacéuticas in vivo consiste en un análisis adecuado para: A) comparar el rendimiento in vitro entre distintas marcas comerciales conteniendo el mismo principio activo en condiciones fisiológicamente relevantes; B) el desarrollo de correlaciones con datos in vivo y/o simulaciones de datos in vivo para predecir el rendimiento farmacocinético-farmacodinámico de las formulaciones a partir de sus perfiles de disolución; y C) estimar cómo puede impactar en la clínica la presencia de las diferentes formulaciones.
Mediante este proyecto se pretende evaluar el rendimiento in vitro, bajo condiciones fisiológicamente relevantes, de medicamentos similares de producción local ampliamente utilizados en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares. De esta manera se obtendrá información acerca del grado de variabilidad existente en el mercado farmacéutico uruguayo, se podrán reconocer formulaciones con rendimiento significativamente apartado y se recabarán datos para el desarrollo de correlaciones in vitro-in silico-in vivo de los principios activos seleccionados. Se incluyen estudios de disolución en aparato de disolución de celda de flujo continuo (USP 4) bajo diferentes condiciones biorrelevantes. Los resultados serán incluidos en modelos computacionales farmacocinéticos basados en fisiología (PBPK) para predicción del rendimiento in vivo y simulación de ensayos de bioequivalencia en diferentes poblaciones de interés. Esta disciplina, actualmente denominada modelado biofarmacéutico basado en fisiología (PBBM) tiene un gran potencial para apoyar la toma de decisiones en el desarrollo y la evaluación de medicamentos intercambiables (genéricos). La profundización y el desarrollo de esta herramienta también forman parte importante del proyecto.
3 horas semanales
Universidad de la República , CEBIOBE
Investigación
Coordinador o Responsable
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:1
Doctorado:1
Financiación:
Facultad de Química, Uruguay, Otra
Equipo:
FAGIOLINO P , LORIER M , VALIANTE C , SOPEÑA P , Schiavo A
Palabras clave:
Bioequivalencia
Correlación in vitro in vivo
Modelos in silico
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Bioequivalencia
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Farmacometría
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Vigilancia intensiva de formulaciones orales de difenilhidantoína en el escenario clínico (01/2012 - 12/2016 )
1 horas semanales
Universidad de la República , Área de Biofarmacia y Terapéutica / CEBIOBE
Desarrollo
Integrante del Equipo
Concluido
Equipo:
FAGIOLINO P , MALDONADO C , VÁZQUEZ M (Responsable) , ALVARIZA S , GUEVARA N
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Bioequivalencia
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Vigilancia intensiva de formulaciones orales de ácido valproico en el escenario clínico: aplicada a DPA 200 mg. Formulación oral de valproato de magnesio de Laboratorio Athena (01/2012 - 06/2016 )
2 horas semanales
Universidad de la República , Área de Biofarmacia y Terapéutica, Departamento de Ciencias Farmacéuticas /
Investigación
Integrante del Equipo
Concluido
Equipo:
FAGIOLINO P , MALDONADO C , VÁZQUEZ M (Responsable)
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Bioequivalencia
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Estudio de bioequivalencia entre dos formulaciones orales sólidas conteniendo 40 mg de furosemide (01/2014 - 12/2015 )
3 horas semanales
Universidad de la República , CEBIOBE
Investigación
Integrante del Equipo
Concluido
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Doctorado:1
Financiación:
Facultad de Química, Uruguay, Otra
Equipo:
FAGIOLINO P (Responsable) , VÁZQUEZ M (Responsable) , MAGALLANES L , LORIER M
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Bioequivalencia
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Caracterización de la terapéutica del naphthalophos en el control antihelmíntico mediante estudios farmacocinéticos-farmacodinámicos en ovinos (02/2013 - 06/2015 )
Los nematodos gastrointestinales son la principal limitante sanitaria-económica de los sistemas de producción ovina del Uruguay. El desarrollo masivo de resistencia antihelmíntica ha determinado cambios en las estrategias farmacológicas de control parasitario. Naphthalophos (NAF) es una alternativa terapéuticas indicada en el control de cepas de parásitos resistentes a los principales grupos químicos de antihelmínticos de amplio espectro (lactonas macrocíclicas, benzimidazoles e imidazotiazoles). En el contexto actual de la resistencia antihelmíntica en el Uruguay, la falta de estudios farmacológicos, toxicológicos y de ajuste de dosis del NAF, que determinen el impacto toxicológico sobre el ovino y el efecto antihelmíntico, son relevantes. El objetivo del presente proyecto es establecer la bioequivalencia de nuevas alternativas farmacotécnicas y caracterizar la Farmacocinética, Farmacodinamia y Toxicidad del NAF mediante el estudio de modelos PK-PD. Se propone de esté modo, realizar dos experimentos que permitan integrar datos de tiempo – concentración – efecto del NAF luego de su aplicación oral en el ovino. En el primer experimento la biodisponibilidad relativa de dos alternativas farmacotécnicas de NAF en ovinos, mediante un diseño aleatorio, cruzado y compensado. Mientras que el segundo experimento, se estudiará la linealidad, seguridad y eficacia del incremento proporcional de la dosis en ovinos, mediante un estudio en paralelo a simple dosis. En ambos estudios se obtendrán muestras de sangre a diferentes tiempos post-tratamiento, para determinar las concentraciones de NAF por HPLC (parámetros farmacocinéticos) y el porcentaje de inhibición de la acetilcolinesterasa por espectrofotómetría (parámetro farmacodinámico - toxicológico), previa validación de los métodos analíticos. La eficacia antihelmíntica será determinada por el método de reducción del número de huevos de nematodos gastrointestinales por gramo de materia fecal post-tratamiento e identificación de los géneros parasitarios por cultivo de larvas (efecto farmacológico). Se pretende de esté modo, caracterizar la Farmacocinética, Farmacodinamia y Toxicidad de las alternativas farmacotécnicas de NAF en ovinos
1 horas semanales
Facultad de Veterinaria, Universidad de la República
Investigación
Integrante del Equipo
Concluido
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
FAGIOLINO P , MALDONADO C , VÁZQUEZ M , SUÁREZ G (Responsable) , ELIOPULOS A , BENTANCOR S , CASTELLS D , CORREA O
Palabras clave:
Bioequivalencia
Naphtalophos
PK/PD
Areas de conocimiento:
Ciencias Agrícolas / Ciencias Veterinarias /
Ciencias Veterinarias /
Farmacología
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ENSAYO CLÍNICO PARA DEMOSTRAR LA INDUCCIÓN DE TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LA RESPUESTA FARMACOCINÉTICA NO LINEAL Y EN EL DESARROLLO DE TOLERANCIA A LA RESPUESTA ANTIEPILÉPTICA DURANTE TRATAMIENTOS CRÓNICOS CON FENITOÍNA (04/2012 - 05/2014 )
Se trata de un proyecto de iniciación a la investigación financiado por la Comisión Sectorial de Investigación Científica (CSIC), cuyos co-responsables son los estudiantes de doctorado en química QF Manuel Ibarra y QF Silvana Alvariza. Se persiguen los siguientes objetivos específicos: demostrar el diferente grado de autoinhibición del metabolismo que la fenitoína ocasionaría luego de ser administrada bajo 2 posologías diferentes, aun cuando se mantiene la misma tasa de ingreso al organismo; demostrar que el perfil de concentraciones de PHT tiene significativa correlación con la inducción del transporte de membrana; y determinar si las mujeres, aun cuando tuviesen de base una mayor expresión del transportador MRP2, lo indujesen en igual extensión que los hombres debido a la primacía del factor concentración de droga.
El proyecto tiene como base el Centro de Evaluación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos (CEBIOBE) y la Unidad de Monitoreo de Medicamentos del Hospital de Clínicas.
Se realizarán ensayos clínicos con voluntarios sanos estableciendo dos tratamientos alternativos de administración del anticonvulsivante. Se procura instalar un estado de expresión de transportadores de eflujo diferente en cada tratamiento, lo cual será verificado con el monitoreo de concentraciones plasmáticas y salivales.
El impacto que esta demostración supone es de gran trascendencia, no sólo porque resuelve un dilema básico en la farmacocinética de PHT, sino porque permite abordar la terapéutica antiepiléptica de una manera atípica, con grandes perspectivas de resolver un problema sanitario grave como lo es la resistencia farmacológica en el tratamiento de la epilepsia, con la consecuente reducción de efectos adversos muy frecuentes con esta droga, y utilizando un agente farmacológico reconocidamente efectivo y de muy bajo costo.
10 horas semanales
Facultad de Química , CIENFAR - CEBIOBE
Investigación
Coordinador o Responsable
Concluido
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:2
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
ALVARIZA S (Responsable) , FAGIOLINO P , VÁZQUEZ M , MALDONADO C , GONZÁLEZ B , RUGGIA R , RUIZ S , VEGA M , GOYRET A
Palabras clave:
Resistencia Farmacológica
Farmacocinética Clínica
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Biofarmacia y Terapéutica
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Fenotipificación de transportadores de membrana como contribución al control de la variabilidad en la respuesta a los medicamentos (04/2009 - 04/2011 )
Se buscó identificar mediante la medición de
concentraciones salivales de analito la expresión de transportadores de membrana, fruto del genotipo del individuo, fruto de la
inducción/inhibición con fármacos, fruto de la sobreexpresión causada por enfermedades. En este proyecto se trabajó con
transportadores de eflujo, asociado a enzimas metabolizadoras y a la epilepsia refrectaria. El resultado obtenido permitió la publicación
de artículos en revistas internacionales arbitradas, y se está en proceso de nuevas publicaciones en revista y de un capítulo de libro. El
más importante hallazgo fue que a partir del monitoreo salival de fármacos antiepilépticos se pudo demostrar que la inducción de Pgp y/o
MRP2 provocaba en algunos (carbamazepina) un aumento del clearance y disminución de biodisponibilidad, en tanto que en otros
(fenitoína) una reducción del clearance. En ambos casos la inducción que provoca el mismo fármaco antiepiléptico exacerba la
farmacorresistencia generada durante un mal tratamiento de la epilepsia.
21 horas semanales
Facultad de Química , Departamento de Ciencias Farmacéuticas
Desarrollo
Otros
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
FAGIOLINO P (Responsable) , SCARAMELLI , EIRALDI R , MALDONADO C , VÁZQUEZ M
Areas de conocimiento:
Ciencias Médicas y de la Salud / Medicina Básica /
Farmacología y Farmacia /
Biofarmacia y Farmacocinética