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Desarrollo de nuevos antihelmínticos utilizando técnicas de farmacomodulación basadas en fragmentos activos (03/2022 - a la fecha)
La resistencia adquirida por los helmintos a nivel mundial a los quimioterápicos comerciales, ha motivado la búsqueda de nuevos agentes antihelmínticos con diferentes mecanismos de acción capaces de sortear este problema. En la búsqueda y desarrollos de compuestos con esta actividad, nuestro grupo desarrolló una serie de novedosos híbridos valerolactámico-benzimidazólicos con buena actividad antihelmíntica in vitro y con una alta permeabilidad ex vivo a parásitos de interés ganadero. Si bien estos híbridos provienen parcialmente de compuestos conocidos, recientes estudios demuestran que su blanco de acción no serían los mismos que sus predecesores benzimidazólicos, por lo cual esto genera una nueva incógnita. La fracción valeroláctamica es un análogo simplificado de un grupo de productos naturales de origen marino, denominados bengamidas con actividad antihelmíntica, anticancerígena, entre otras. Recientemente se reportó que las bengamidas son inhibidoras de la enzima Metionina aminopeptidasa (MetAP), metaloenzimas capaces de remover la metionina N-terminal de los nuevos péptidos y proteínas sintetizadas. Estas enzimas muestran una actividad esencial para la vida celular. Los reportes indican que las bengamidas se ubican en el sitio activo coordinando con los iones metálicos, y esta interacción es vital para su actividad. De igual manera, existe otro compuesto natural llamado bestatina con la misma actividad. Su estructura tiene algunas similitudes a los compuestos híbridos desarrollados. Estas contienen una estructura ?-aminoacídica clave para la coordinación en la metaloenzima. De esta manera, teniendo en cuenta la actividad de los compuestos híbridos y que nuestro grupo ha podido demostrar que los mismos no actúan sobre el mismo sitio de acción que los benzimidazoles antihelmínticos (tubulinas), a través de este proyecto se pretende estudiar como posible blanco molecular las MetAPs, en función a los antecedentes planteados. La hipótesis que se plantea en este trabajo es estudiar el desarrollo mediante farmacomodulación química de nuevos agentes antihelmínticos y evaluar su actividad teniendo como objetivo las MetAPs. Para esto se realizarán modificaciones sobre el linker de los dos fragmentos activos ya estudiados a través de dos estrategias diferentes. La primera está basada en la obtención de compuestos polioxigenados basados en las bengamidas y la segunda en la síntesis de linkers aminoacídicos. Una vez obtenidos, se realizarán los ensayos de acople con los fragmentos activos ya estudiados, luego se realizarán los ensayos biológicos sobre parásitos de interés ganadero, análisis de toxicidad y actividad de inhibición sobre las MetAPs. A partir de los mejores resultados se profundizará en la farmacomodulación de estas estructuras las cuales serán tomadas como modelos
30 horas semanales
Facultad de Química , Laboratorio de Química Fina, IPTP
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Financiación:
Comisión Académica de Posgrado, Uruguay, Beca
Equipo:
COLOBBIO, M. , MANTA, E. (Responsable) , RAMOS, J. C. (Responsable)
Palabras clave:
Antihelmínticos
Síntesis orgánica
Fármacos
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis Orgánica
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Química Farmacéutica
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Diseño, caracterización y evaluación clínica en ovinosde un nuevo medicamento antihelmíntico basado ennanocristales de valero-fenbendazol (06/2025 - a la fecha)
Código: FMV_3_2024_1_180909 Las infecciones provocadas por nematodos gastrointestinales en pequeños rumiantes causan pérdidas económicas sustanciales en el sectorproductivo debido a su alta prevalencia y su impacto en el estatus sanitario del hospedero. Particularmente en países como Uruguay, donde laproducción ovina es protagonista de la estructura exportadora ?durante 2023 se exportaron en el rubro 220 millones de dólares?, este tipo deparasitosis genera anualmente pérdidas económicas millonarias asociadas a la disminución de la productividad y a los costos que implican lasmedidas para su control. Sumado a este desafío, el uso extensivo e inadecuado de los antihelmínticos ha dado lugar a un importante fenómenode resistencia mundial que determina la necesidad de disponer de nuevos fármacos para combatir estas infecciones. Este proyecto buscarácontribuir a la mitigación de esta problemática a través del desarrollo de un nuevo medicamento antihelmíntico de uso veterinario paraadministrar en ovinos. En este sentido, se plantean el diseño, la caracterización fisicoquímica y farmacotécnica, y la evaluación clínica en ovinosde una formulación farmacéutica innovadora basada en nanocristales de valero-fenbendazol, nueva molécula patentada por el grupo deinvestigación con probada actividad antihelmíntica in vitro contra Haemonchus contortus ?nematodo de interés productivo?. El diseñofarmacéutico se realizará guiado a través del desarrollo de un modelo computacional PBPK y se estudiarán la farmacocinética y eficacia de laformulación más prometedora. Los estudios de eficacia incluirán una etapa en ovinos infectados naturalmente con nematodosgastrointestinales para estimar la mejorar dosis a utilizar. En caso de comprobarse la eficacia clínica del nuevo producto desarrollado, seespera poder aportar una herramienta que colabore en atenuar la grave problemática en salud animal descrita y las pérdidas económicasgeneradas por las helmintiasis en especies productivas, a través de una solución con impacto en la cadena productiva farmacéutica veterinaria.
6 horas semanales
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Doctorado:4
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
COLOBBIO, M. , MELIAN E. (Responsable) , MANTA, E. , FACCIO, R. , RAMOS, J. C. , M. BREIJO , Garmendia, J. G. , IBARRA M , Rodríguez ML (Responsable) , MUNGUÍA B. , Nieves M. , Negrín, F. , Rega P , F. Rosano , Mariana Lorier , Santiago Palma , Nahuel Camacho , Alan Rossetti , Luis Ignacio Álvarez , María Lina Formica , Laura Ceballos , Candela Cantón
Palabras clave:
Nuevo medicamento antihelmíntico
Nanocristales redispersables
Ovinos
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis Orgánica, Química Farmacéutica
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Desarrollo Farmacéutico
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Síntesis y evaluación in vitro de nuevos compuestos antihelmínticos a partir de la optimización de inhibidores de la enzima metionina aminopeptidasa (06/2023 - a la fecha)
Las helmintiasis causan morbilidad y mortalidad en animales de producción ocasionando anualmente
pérdidas económicas millonarias a los países ganaderos. Hasta el momento las alternativas a la utilización
de quimioterápicos se encuentran todavía en desarrollo y en general no se emplean de forma aislada sino en conjunto con quimioterapia. El tratamiento con antihelmínticos ha sido el de elección, tanto por costos como por eficacia, pero su uso extensivo ha llevado a un importante desarrollo de resistencia. Por ello, resulta indispensable dedicar esfuerzos a la búsqueda y desarrollo de antihelmínticos con novedosos mecanismos de acción. En tal sentido, la metaloenzima metionina aminopeptidasa (MetAP) se presenta como un blanco farmacológico a explorar para el tratamiento de las helmintiasis, dada su implicancia en la proliferación y diferenciación de la línea germinal del nematodo Caenorhabditis elegans y en el desarrollo larvario del nematodo de interés productivo Haemonchus contortus. Por otra parte, la MetAP es inhibida por compuestos de tipo bengamida, conocidos por su potencial antihelmíntico. Actualmente, se cuenta con el compuesto líder valero-fenbendazol, derivado de bengamida e híbrido benzimidazólico que presenta destacada actividad antihelmíntica in vitro y buena permeabilidad ex vivo. Evidencia reciente sugiere que el blanco de acción es distinto al de sus precursores benzimidazólicos. Considerando esto, se plantea el desarrollo de nuevos agentes antihelmínticos mediante farmacomodulación química con las MetAP como blanco, realizando modificaciones sobre el linker de los fragmentos activos estudiados, empleando tres estrategias diferentes y se evaluará la actividad de los compuestos obtenidos mediante modelos in vitro sobre diferentes estadios de H. contortus. Además, se estudiará la toxicidad en células de mamífero de los compuestos que resulten activos y, con el fin de aportar información sobre la correlación entre su actividad antihelmíntica y el rol de las MetAP, se estudiará la actividad de los compuestos activos contra estas enzimas.
20 horas semanales
Facultad de Química , Laboratorio de Química Fina, IPTP/DQO; Laboratorio de Farmacología, CIENFAR; Laboratorio de Química Farmacéutica, DQO
Investigación
Coordinador o Responsable
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Doctorado:1
Financiación:
Agencia Nacional de Investigación e Innovación, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
COLOBBIO, M. (Responsable) , MELIAN E. (Responsable) , MUNGUÍA B. , RAMOS, J. C. , MANTA, E. , DOMÍNGUEZ , L , SALDAÑA, J.C. , Luzardo, M. , INCERTI M , MEDEIROS, A. , Mauricio Manuel SILVERA MESTA
Palabras clave:
metionina aminopeptidasa
antihelmínticos
síntesis orgánica
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis química
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Química farmacéutica
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Farmacología
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Síntesis de una biblioteca de nuevos compuestos híbridos valerolactámicos benzimidazólicos y derivados organometálicos como nuevos agentes antihelmínticos (04/2022 - 04/2024 )
Los países ganaderos, donde Uruguay tiene un papel destacado, sufren pérdidas anuales millonarias a causa de las infecciones por helmintos. Actualmente, la opción más utilizada para el tratamiento de estas infecciones, es el uso de quimioterápicos antihelmínticos. En la actualidad, la gran capacidad en desarrollar resistencia que han adquirido los helmintos y la velocidad con la cual lo logran, ha generado una gran preocupación en la industria y la academia. Por lo cual es necesaria la búsqueda y desarrollo de nuevos agentes antihelmínticos con mecanismos de acción diferentes a los ya conocidos. En los últimos años se ha reportado la derivatización en distintos fármacos conocidos con distintos organometálicos demostrando ser prometedores en distintos ámbitos de la medicina, donde en muchos casos, la unión a un organometálico ha cambiado el mecanismo de acción con respecto al original. Esto los convierte en un interesante objeto de estudio, introduciendo así, una nueva estrategia de complementación estructural para nuevos compuestos antihelmínticos. Dentro del grupo de trabajo, de manera multidisciplinaria, se han desarrollado una serie de compuestos híbridos moleculares. Esta estrategia de diseño de nuevos ligandos o prototipos se basa en la unión de dos o más estructuras bioactivas conocidas a través de un linker de unión, cuya finalidad, será el diseño de nuevos compuestos híbridos que mantienen las unidades farmacofóricas de sus constituyentes. Incluso, utilizandodos núcleos con diferentes mecanismos, se logra complementar y/o potenciar su actividad. En esta línea se ha logrado alcanzar exitosamente el desarrollo de una serie de novedosos compuestos híbridos valerolactámicos benzimidazólicos con destacada actividad antihelmíntica. De esta manera, el proyecto propone desarrollar una nueva serie de compuestos híbridos, a partir de los núcleos ya conocidos valerolactámicos y benzimidazoles, utilizando distintos aminoacídicos para aumentar la longitud del linker y diversificando el número de estructuras. Además, se hará hincapié en aquellos que contengan un grupo alcohol o tiol en su residuo para acoplar un grupo organometálico a la estructura y evaluar su actividad antihelmíntica. Hasta el día de hoy se cuentan con muy pocos reportes sobre el uso de organometálicos en compuestos contra helmintos gastrointestinales, por lo que este trabajo aspira a ampliar el conocimiento con respecto a su uso.
20 horas semanales
Facultad de Química , Laboratorio de Química Fina, IPTP
Investigación
Coordinador o Responsable
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:1
Financiación:
Comisión Sectorial de Investigación Científica, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
COLOBBIO, M. (Responsable) , MANTA, E. , DOMÍNGUEZ , L , RAMOS, J. C. , Mauricio Silvera , MUNGUÍA B. , MELIAN E.
Palabras clave:
Híbridos moleculares
Antihelmínticos
Síntesis
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis Orgánica
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Química Farmacéutica
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Investigación y Desarrollo de Antiparasitarios y Síntesis de Fármacos (04/2019 - 03/2023 )
Desde hace algunos años, nuestro grupo viene trabajando en un programa de investigación general que comprende la búsqueda y desarrollo de nuevos compuestos quimioterápicos que puedan ser aplicados para el tratamiento de las helmintiasis, la malaria, la enfermedad del sueño, la enfermedadde Chagas, la leishmaniasis ó el cáncer. Para ello, han sido utilizadas diferentes aproximaciones, que han permitido sintetizar productos naturales, análogos o simplificaciones de los mismos tal cual lo acreditan las Tesis de Doctorado desarrollados en nuestro grupo. De esta forma, fue necesario abordar el manejo de ciertas metodologías sintéticas existentes, así como la investigación y desarrollo de nuevas. La constante búsqueda de nuevos compuestos con actividad antiparasitariaes un campo de la Química Farmacéutica que está ampliamente justificado, tanto desde un punto devista sanitario como económico. Nuevos fármacos antiparasitarios son necesarios con urgenciapara el tratamiento y control de enfermedades tales como helmintiasis, enfermedad de Chagas,malaria, enfermedad del sueño, leishmaniasis entre otras. Alrededor del 70 % de los fármacos de uso clínico que ingresan al mercado son productos naturales, derivados o inspirados en éstos. Un desafío de la Química Farmacéutica es la obtención de análogos simplificados de productos naturales con actividad biológica. En esta simplificación molecular se destaca la evaluación de dominos parciales ó fragmentos de los productos naturales y la sustitución de un isóstero por otro(grupo funcional, heterociclo). Una segunda estrategia para la obtención de moléculas líderes es la síntesis de fragmentos que pueden ensamblarse para potenciar su actividad. En esta estrategia se plantea utilizar fragmentos activos que puedan actuar sobre una misma diana farmacológica pormás de un mecanismo de acción o en más de un sitio de unión. Con el grado de conocimiento alcanzado hasta el momento, en este proyecto, se seguirá trabajando en la construcción de diversidad molecular, mediante aproximaciones sintéticas convergentes, que utilicen los sub-sistemas previamente sintetizados y se continuará con el desarrollo de ciclopéptidos líderes obtenidos recientemente como potenciales fármacos para el tratamiento de la malaria y/o la enfermedad del sueño. Por otro lado, dentro del grupo se ha ganado experiencia en la síntesis de fármacos, tanto a escala piloto como industrial. El área de Química Fina en el Instituto PoloTecnológico de Pando, se dedica al desarrollo y producción de productos químicos de alto valor agregado, principalmente principios activos farmacéuticos, así como también, a la síntesis escalada de potenciales fármacos para su utilización en etapas avanzadas de investigación. El laboratorio presenta características de multipropósito, y en el mismo se lleva a cabo el proceso de escalado y optimización de las rutas sintéticas seleccionadas, realizándose los ensayos y procesos tanto en el Kilo-Lab, como la realización de las etapas de producción a escala industrial en la planta montada con ese fin. El objetivo general de este proyecto es aplicar estrategias sintéticas que nos permitan obtener compuestos análogos ó derivados de productos naturales. Posteriormente se realizarán los estudios de actividades biológicas, aplicando ciclos de Química Medicinal para la optimización de la/s misma/s. En caso de ser exitosos se programará la síntesis a mayor escala.
5 horas semanales
Departamento de Química Orgánica, Laboratorio de Química Farmacéutica , Laboratorio de Química Fina
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Pregrado:2
Especialización:1
Doctorado:1
Financiación:
Facultad de Química, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
COLOBBIO, M. , Gloria Lourdes SERRA LEMES (Responsable) , E. Manta (Responsable) , Danilo DAVYT BUSCHIAZZO , Laura SCARONEZAPATA , Cecilia SAIZ BIDEGAIN , Marcelo INCERTI GIACONI , Guillermo VALDOMIR ESTEVES , M. Silvera , RAMOS, J. C. , L. Posada , C. FAGUNDEZ , DiverSELLANES FERNÁNDEZ , Franco Vairoletti , Martín luzardo
Palabras clave:
Antiparasitarios
Síntesis
Fármacos
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis Orgánica, Química Farmacéutica
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Nuevos antihelmínticos en desarrollo: síntesis a escala y obtención de un sistema de liberación innovador para su evaluación en salud animal (03/2018 - 02/2020 )
El desarrollo de resistencia a antihelmínticos a nivel agropecuario representa un problema mayor para el sistema productivo nacional, por lo cual, disponer de nuevos fármacos y nuevos mecanismos de acción, resultaría de gran aporte al sector. Se ha venido trabajando en un programa interdisciplinario de búsqueda de nuevos antihelmínticos, y como resultado de etapas básicas de desarrollo se cuenta con una serie de nuevos compuestos híbridos valerolactama-bencimidazólicos patentados. Los bencimidazoles (Bz) antihelmínticos, son la serie más ampliamente usada (en salud animal como humana). Su mecanismo de acción (y resistencia), relacionado con la inhibición de la polimerización de tubulinas, ha sido ampliamente estudiado. En salud humana, además, se retomó interés por BZ, dado su potencial uso como anticancerígenos. Los BZ, como los nuevos híbridos bencimidazólicos, presentan baja hidrosolubulidad. En este sentido, aplicar tecnología farmacéutica innovadora para mejorar su perfil de liberación, es una estrategia de interés tanto para la reformulación de activos (Bz), como para los nuevos híbridos, procurando mejorar su biodisponibilidad y eficacia. Esto resulta de interés para la industria farmacéutica generando beneficios clínicos y económicos, así como para el sector agropecuario, que padece las pérdidas ocasionadas por helmintiasis en especies productivas. Continuando con etapas de desarrollo y aprovechando la metodología lograda en etapas básicas, se sintetizará a escala uno de tales nuevos compuestos híbridos bencimidazólicos (VAL-FBZ), para ser formulado en sistemas innovadores de liberación (dispersiones sólidas, nanocristales), buscando lograr máxima biodisponibilidad. Finalmente, se estudiará su potencial uso en helmintiasis de especies productivas, usando el modelo de infección artificial en ovinos con H. contortus, recientemente instalado y validado. Para este propósito se usará fenbendazol (FBZ) como molécula modelo de BZ, por las cantidades requeridas para realizar el proceso de formulación y selección de la de mejor performance, así como por el interés de reformular un activo comercializado con baja biodisponibilidad.
5 horas semanales
Departamento de Química Orgánica , Laboratorio de Química Farmacéutica , Laboratorio de Química Fina
Investigación
Integrante del Equipo
En Marcha
RRHH formados en el proyecto:
Maestría/Magister:2
Doctorado:1
Financiación:
Facultad de Química, Uruguay, Apoyo financiero
Equipo:
COLOBBIO, M. , DOMÍNGUEZ , L , MELIAN E. , Teixeira,R. , MANTA, E. , MUNGUÍA B. , SALDAÑA, J.C. , FACCIO, R. , S. Palma , Mauricio Silvera , VÁZQUEZ M , IBARRA M , RAMOS, J. C. , P. Alonzo
Areas de conocimiento:
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Síntesis Orgánica, Química Farmacéutica
Ciencias Naturales y Exactas / Ciencias Químicas /
Química Orgánica /
Farmacología y tecnología farmacéutica