DISEÑO Y SÍNTESIS DE POTENCIALES ANTIPARASITARIOS
La búsqueda de nuevas estructuras con actividad biológica es un desafío para los químicos sintéticos y medicinales. En particular, para las infecciones por bacterias o nematodos se ha observado la aparición de distintas formas de resistencia a los fármacos o agroquímicos utilizados. En este contexto, nuestra línea de investigación se enfoca en el diseño y síntesis de nuevas estructuras con potencial actividad, con el objetivo de evitar la resistencia generada. Para ello se realiza el diseño y la síntesis de los compuestos, planteando como objetivo el acceso a espacios químicos desconocidos en busca de diversidad estructural.
Las actividades de investigación se pueden clasificar en dos áreas principales, en función del blanco terapéutico elegido: (a) nematodos parásitos de plantas o (b) bacterias .
a) Síntesis de potenciales nematicidas.
En Uruguay, el fitonematodo Meloidogyne spp. afecta especialmente a la horticultura intensiva (cultivos de tomate, morrón, cebolla, entre otros), generando grandes pérdidas en la producción. El control de estos nematodos es difícil ya que, en la etapa temprana de la infección, la planta huésped no muestra síntomas evidentes. Para ello se requiere de un sistema de ataque integrado que combine: productos químicos, prácticas culturales (solarización, rotación de cultivos), control biológico y, cuando estén disponibles, utilización de variedades de plantas resistentes. Muchos de los pesticidas que se usan en nuestro país están prohibidos o restringidos en otras partes del mundo, ya que presentan problemas de toxicidad, inespecificidad y medio ambientales. La búsqueda de nuevos nematicidas específicos, no tóxicos y seguros para el medio ambiente es entonces de importancia tanto a nivel regional como mundial.
En este sentido, nuestro grupo trabaja en el diseño, síntesis y evaluación de nuevos nematicidas. Se tomó como punto de partida para el diseño, una familia de benzamidas con actividad contra dicho nematodo. Se realizaron sustituciones bioisostéricas del grupo amida de dichos compuestos, logrando preparar una biblioteca de 12 bioisósteros. Esta serie fue evaluada utilizando C. elegans como modelo de nematodo, colaboración con el grupo del Prof. Salinas del Institut Pasteur de Montevideo (Vairoletti et al, Molecules 2022, 27, 2659 y Vairoletti et al, microPublication Biology 2021, 10.17912/micropub.biology.000500). Este trabajo estuvo enmarcado en la tesis de doctorado del Lic. Franco Vairoletti, (2019-2025). del cual fui co-tutora, y es una nueva y promisoria área dentro de nuestro grupo de investigación.
b) Síntesis de inhibidores de metalo-b-lactamasas para su uso en combinación con antibióticos b-lactámicos.
Por otro lado, trabajo en colaboración con la Prof. Mahler en un proyecto interdisciplinario basado en la búsqueda de inhibidores de metalo-b-lactamasas (MBL), enzimas responsables de una forma de resistencia bacteriana. Se realizó el diseño y la síntesis de nuevas bistiazolidinas, evaluadas frente a un gran abanico de MBL, obteniendo muy buenos valores de inhibición, tesis de Maestría de QF V. Castillo (Hinchliffe, P. et al. PNAS, 2016, 113 (26) E3745). A partir de estos resultados preparamos análogos del tipo oxazolidinil-tiazolidinas, presentando buena actividad (Saiz, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2017, 28, 110-117).
Se continuó trabajando en la síntesis de nuevas bistiazolidinas, introduciendo sustituyentes que permitan una mejor estabilidad y solubilidad de los compuestos en sistemas biológicos (Tesis de Doctorado de V. Villamil, 2018-2022). Para preparar las estructuras diseñadas, se trabajó en el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas (V. Martínez et al, European J. Org. Chem. 2020, (9), 1084-1092, Villamil et al, Tetrahedron 2021, 13 (94), 132335 y Villamil et al, Fronters in Chemistry 2022 doi: 10.3389/fchem.2022.934376) logrando resultados de inhibición muy interesantes (V. Villamil et al., Journal of Medicinal Chemistry 2024,
Volume 67 (5), 3795-3812. Doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02209).
En suma, el trabajo realizado tiene dos enfoques principales, que buscan solucionar problemas actuales tanto en salud como en la agricultura. La investigación llevada adelante por nuestro grupo aporta al conocimiento y al avance en los temas de estudio.
Actividades |
35 |
Proyectos Investigación Desarrollo |
13 |
Docencia |
5 |
Extensión |
8 |
Gestión Académica |
5 |
Pasantia |
4 |
Producción bibliográfica | 22 |
Artículos publicados en revistas científicas | 20 |
| Completo | 20 |
Libros y Capítulos |
1 |
| Capítulos de libro publicado | 1 |
Documentos de trabajo |
1 |
| Completo | 1 |
Evaluaciones | 6 |
Evaluación de proyectos | 1 |
Evaluación de convocatorias concursables | 3 |
Jurado de tesis | 2 |
Formación RRHH | 13 |
Tutorías/Orientaciones/Supervisiones concluidas |
11 |
| Iniciación a la investigación | 4 |
| Tesis de maestria | 1 |
| Otras tutorías/orientaciones | 4 |
| Tesis de doctorado | 2 |
Tutorías/Orientaciones/Supervisiones en marcha |
2 |
| Iniciación a la investigación | 2 |
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